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  • C反应蛋白 C-ski\转化生长因子-β1蛋白表达在口腔鳞状细胞癌中的意义

    时间:2019-03-15 02:45:41 来源:有好资料网 本文已影响 有好资料网手机站

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      [摘要] 目的 探讨C-ski、转化生长因子-β1(TGF-β1)在口腔鳞状癌中的表达及意义。 方法 采用免疫组化SP法检测48例口腔鳞状细胞癌组织和20例口腔正常黏膜组织中C-ski、TGF-β1蛋白的表达情况,并分析C-ski蛋白表达与口腔鳞状细胞癌患者临床病理特征的关系以及C-ski、TGF-β1两者的相关性。 结果 在正常口腔黏膜组织、口腔鳞状细胞癌组织中,C-ski蛋白表达阳性率分别为40%(8/20)、75%(36/48),两者比较差异有高度统计学意义(P   1.2.3 结果判定C-ski、TGF-β1阳性颗粒均定位于细胞桨中。按切片中显色细胞的阳性比例进行判定,免疫组化染色阳性细胞数≥10%,为阳性(+),阳性细胞数<10% 阴性(-)。每张切片随机选取20个高倍视野进行观察。
      1.3 统计学方法
      采用SPSS 11.5软件进行统计学分析,采用χ2检验及Spearman相关系数分析,以P < 0.05为差异有统计学意义。
      2 结果
      2.1 C-ski蛋白在口腔鳞状细胞癌组织与口腔正常黏膜组织中的表达
      结果显示C-ski蛋白阳性颗粒为黄~棕褐色颗粒,主要位于细胞浆内,部分位于细胞膜上。 C-ski蛋白在20例正常口腔黏膜组织中有8例阳性表达(图1),阳性表达率为40%(8/20),C-ski在48例口腔鳞状细胞癌组织中有36例阳性表达(图2),阳性表达率为75%(36/48),两者比较差异有统计学意义(χ2 = 7.573,P = 0.006)。见表1。
      2.3 C-ski、TGF-β1蛋白表达之间的关系
      TGF-β1蛋白的阳性颗粒为棕褐色,位于细胞浆内。TGF-β1蛋白在20例正常口腔黏膜组织中有6例阳性表达(图3),在48例口腔鳞状细胞癌组织中有33例阳性表达(图4),阳性表达率分别为30%(6/20)和68.8%(33/48),两者比较表达差异有统计学意义(χ2 = 8.667,P = 0.003)。48例口腔鳞癌组织中,C-ski、TGF-β1蛋白表达均阳性者29例,C-ski、TGF-β1蛋白表达均阴性者8例,C-ski阳性而TGF-β1阴性者7例,C-ski阴性而TGF-β1阳性者4例,C-ski蛋白表达与TGF-β1蛋白表达呈正相关(χ2 = 9.341,P = 0.002)。见表3。
      
      表3 C-ski、转化生长因子-β1蛋白表达之间的关系
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      
      3 讨论
      Ski基因是Stavanezer等[3]于1986年首先在感染了禽类白血病转化缺陷病毒Bratislava77的鸡胚细胞中发现的。人C-ski基因属于ski原癌基因家族,分子量为100KD,由728个氨基酸组成。研究表明Ski蛋白在神经、肌肉发育及器官纤维化方面具重要作用,并且具有促进细胞恶性转化的作用[4]。一些肿瘤,如神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌、前列腺癌及胃癌中,C-ski表达均明显升高[5-6]。笔者的研究结果也显示C-ski蛋白在口腔鳞状细胞癌组织中表达上调(表达率为75%),而在口腔正常黏膜组织中表达较低(表达率为40%),两者比较差异有统计学意义(P = 0.006),笔者还发现C-ski蛋白表达与癌组织的细胞分化程度、肿瘤浸润深度及临床分期无相关性,而与肿瘤有无淋巴结转移相关(P = 0.018),有淋巴结转移者表达高,提示C-ski可能参与口腔鳞状细胞癌的发生、发展。
      C-ski由于其没有内在的催化活性,所以必须通过与其他细胞成分如Smad蛋白的相互作用来实现促进细胞恶性转化的功能, 而TGF-β-SmadS转导通路是已知与Ski致瘤作用关系最为密切的家族之一[7]。现代研究表明,TGF-β1对肿瘤具有明显的双向调节功能,在肿瘤发生早期,TGF-β1可作为肿瘤抑制因子起作用,但在肿瘤发展过程中,随着TGF-β1合成增加,TGF-β1对肿瘤发展起促进作用[8],并在许多恶性肿瘤细胞中均发现有TGF-β1呈高表达。笔者的研究结果结果显示TGF-β1在口腔鳞状细胞癌组织中表达高(表达率为68.6%),而在口腔正常黏膜组织中表达低(表达率为30%),两者比较差异有统计学意义(P = 0.003)。研究结果与蔡传宝等[9]在口腔鳞癌中的研究结果相一致,该结果证实口腔鳞状细胞癌的发生、发展可能与TGF-β1在口腔鳞状细胞癌组织中表达上调有关,但发生机制还有待进一步去研究。同时笔者采用Spearman相关系数分析在口腔鳞状细胞癌中C-ski与TGF-β1蛋白表达之间的关系发现:C-ski蛋白表达与TGF-β1蛋白表达呈显著正相关(r = 9.341,P = 0.002),该结果证实C-ski在TGF-β信号通路中发挥抑制作用。但C-ski是如何在TGF-β信号通路中发挥抑制作用,至今仍然不是很清楚。笔者认为作用机制可能是通过C-ski和Smad蛋白直接作用,特别是Smad2、Smad3和Smad4,阻断了TGF-β1在细胞内的信号传递通路,使TGF-β1不能与Smad蛋白结合而发挥对增殖细胞的抑制作用,而在肿瘤局部堆积,参与肿瘤的发生发展。He等[10]也报道,Smad2、3、4能和Ski的不同区域结合。突变所有结合区域,能够明显削弱Ski抑制TGF-β诱导的转录活性和细胞周期停滞的能力。并且,突变的Ski与Smad蛋白作用不能诱导鸡胚成纤维细胞的癌性转化。C-ski在TGF-β信号通路中发挥抑制作用的确切机制究竟是什么,还有待进一步去研究。
      综上所述,C-ski可能是一个候选的癌基因,在TGF-β信号通路中发挥抑制作用,参与了口腔鳞状细胞癌的发生、发展,为进一步研究口腔鳞状细胞癌的基因治疗,提供了一个潜在的治疗靶点。但C-ski是如何影响TGF-β信号通路、哪些因素参与对C-ski表达的调控以及C-ski与口腔鳞状细胞癌预后的关系都还不十分清楚,尚有待更深入的研究。
      [参考文献]
      [1]Jun H,Sarah BT,Ariel RK,et al. The Transforming activity of ski and snoN is dependent of the ability to repress the activity of Smad proteins [J]. J Biol Chem,2003,278(33):30540-30547.
      [2]Hiroyuki S,Ken Y,Miki K,et al.c-Ski inhibits the TGF-beta signa- ling pathway through stabilization of inactive Smad complexes on Smad-binding elements [J]. Oncogene,2004,23(29):5068-5076.
      [3]Stavnezer E, Barkas AE, Brennan LA, et al. Trans-forming Sloan-Kettering viruses generated from the cloned v-ski oncogene byin vitroandin vivorecombinations [J]. J Virol,1986,57:1073-1083.
      [4]张爱青,甘卫华,陈荣华,等. Ski/SnoN与转化生长因子β信号通路的研究[J].医学综述,2007,13(13):972-975.
      [5]Boone B,Haspeslagh M,Brochez L.Clinical significance of the expression of c-Ski and SnoN,possible mediators in TGF-beta resistance,in primary cutaneous melanoma [J]. J Dermatol Sci,2009,53(1):26-33.
      [6]潘申,石颖,慎睿哲,等. c-ski在胃癌组织中的表达与临床因素相关性分析[J].胃肠病学和肝病学杂志,2010,19(11):975-977.
      [7]Le Scolan E,Zhu Q,Wang L,et al. Transforming growth factor-beta suppresses the ability of Ski to inhibit tumor metastasis by inducing its degradation [J]. Cancer Res,2008,68:3277-3285.
      [8]Wang SF,Lai LC. The role of TGF-β1 in human cancer [J]. Pathology,2001,33(1):85-92.
      [9]蔡传宝,陶学金,朱声荣,等. TGF-β1、Endoglin在口腔鳞癌中的表达及意义[J].临床口腔医学杂志,2006,22(12):718-720.
      [10]He J,Tegen SB,Krawitz AR,et al. The transforming activity of Ski and SnoN is dependent on their ability to repressthe activity of Smad proteins [J]. J Biol Chem,2003,278(33):30540-30547.
      (收稿日期:2011-11-21本文编辑:郝明明)

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